También conocida como:

Van Bogaert Bertrand, Síndrome de
Aminoacilasa 2, Déficit de
Degeneración Espongiforme del Neuroaxis

Descripción:

La leucodistrofia (degeneración de la substancia blanca cerebral) de Canavan es una enfermedad neurológica hereditaria rara, más frecuente en familias de origen judío.

Las leucodistrofias son un grupo de enfermedades desmielinizantes que presentan afectación primaria y predominante de la mielina (vaina de sustancia blanca que recubre los nervios) del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal), aunque en alguna de ellas se afecta además el sistema nervioso periférico (conjunto de nervios motores y sensitivos y ganglios situados fuera del encéfalo y la médula espinal). Se deben a un déficit enzimático (enzima es la sustancia protéica capaz de activar una reacción química del organismo) y tienen una base genética y hereditaria.

Entendemos por enfermedades desmielinizantes a las que se caracterizan por presentar destrucción de la mielina en el curso de su evolución; esta destrucción puede ser primaria, por defecto de las enzimas que participan en la formación o el mantenimiento de la mielina o secundaria a procesos de carácter vascular, infeccioso, inflamatorio, autoinmune (reacciones agresivas del organismo frente a sus propios componentes, que se comportan como antígenos) o tóxico.

El término leucodistrofia no debe confundirse con el de poliodistrofia donde la afectación predomina en la sustancia gris del sistema nervioso central y para el diagnóstico de una leucodistrofia, se requiere previamente excluir otras desmielinizaciones:

a.- debidas a distrofia muscular congénita

b.- secundarias a procesos de otra naturaleza

c.- que ocurren en otros procesos, pero no forman parte de las manifestaciones clínicas predominantes, lo que sucede en enfermedades mitocondriales, como las enfermedades de Leigh y Leber

d.- que afectan exclusiva o predominantemente al sistema nervioso periférico tales como neuropatías sensitivo-motoras hereditarias, polirradiculoneuritis desmielinizantes autoinmunes, etc.

Las leucodistrofias forman un grupo heterogéneo atendiendo a su origen: la enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática son esfingolipidosis; la adrenoleucodistrofia es una enfermedad peroxisomal; la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher se debe a un déficit de una proteína integrante de la mielina. La enfermedad de Canavan al efecto tóxico de una sustancia similar a un neurotransmisor (sustancia liberada por las terminaciones nerviosas bajo el influjo de una excitación, transmitiendo la información de una neurona a otra) de la corteza cerebral y la enfermedad de Alexander, a una anomalía del astrocito (célula neurológica en forma de estrella), ésta última se incluye tradicionalmente entre las leucodistrofias aunque la desmielinización sea secundaria y probablemente no sea hereditaria.

Se manifiestan fundamentalmente por alteraciones motoras y visuales. Las crisis convulsivas son raras y el retraso mental es de aparición tardía, apareciendo con la afectación axonal (el axón es la parte de la célula nerviosa que conduce impulsos procedentes del cuerpo celular de la neurona) secundaria. Los signos clínicos son comunes a todas ellas, aunque con ciertos rasgos diferenciales y están más en relación con la edad a la que se presenta la desmielinización que con la naturaleza de la misma.

En el lactante predomina la detención y retraso del desarrollo psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental), con irritabilidad, dificultad de alimentación y síndrome piramidal (parálisis de un lado del cuerpo, aumento de reflejos tendinosos y falta de reflejos cutáneos) que hace que el niño adopte una postura en opistótonos (espasmo tetánico de los músculos de la nuca y el dorso, que arquea el cuerpo que se apoya sólo en la nuca y los talones). Es frecuente la aparición de ceguera por atrofia (disminución de volumen y peso de un órgano) óptica.

A partir del primer año de vida, el síntoma inicial principal es la alteración de la marcha, que es atáxica (carencia de la coordinación de movimientos musculares) o espástica (contracción involuntaria y persistente de un músculo o grupo muscular) con hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo) axial, puede ser la única manifestación durante varios meses, hasta que poco a poco van apareciendo alteraciones de la conducta y del aprendizaje, como manifestaciones de deterioro cerebral.

A partir de los cinco años lo primero que aparecen son los síntomas mentales: problemas de comportamiento e hiperquinesia (actividad muscular exagerada) en la primera fase, seguidos de déficits de atención, concentración, aprendizaje y lenguaje. En una etapa posterior se desarrollan parálisis espásticas progresivas, movimientos anormales y espasmos tónicos, con evolución a un estado demencial (disminución irreversible de la facultad mental) y una rigidez de descerebración (estado que se produce cuando se extirpa o deja de funcionar el cerebro), que conduce a la muerte inexorablemente.

En el adulto los síntomas predominantes son los psiquiátricos. Pueden presentarse aislados o preceden durante muchos años a los síntomas neurológicos.

Desde el punto de vista anatomopatológico (la anatomía patológica es el estudio de la estructura y morfología de los tejidos en relación con la enfermedad), todas las leucodistrofias tienen 3 rasgos característicos comunes: una reacción macrofágica leve o como mucho moderada, difusa y no perivascular, con acúmulo de diferentes tipos de sustancias en función del tipo de leucodistrofia; un aspecto atigrado de las lesiones mielínicas, indicando áreas de mielina normal y una afectación axonal tardía con presencia de gliosis (proliferación de la red neurológica) astrocitaria.

El diagnóstico de sospecha, en función de la edad de comienzo y las manifestaciones clínicas, se orienta mediante estudios metabólicos en orina y plasma, así como estudios neurofisiológicos siendo imprescindible realizar resonancia magnética nuclear, para observar alteraciones en la sustancia blanca, que en ocasiones pueden preceder a la aparición de síntomas clínicos; la localización de estas lesiones suele ayudar a identificar el tipo de leucodistrofia. El diagnóstico de confirmación requiere la determinación de la actividad enzimática correspondiente; esta puede medirse en concentrado de leucocitos (glóbulos blancos de la sangre) o en cultivo de fibroblastos (células procedentes de las células conjuntivas en vías de proliferación) obtenidos de una biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) de la piel. En ocasiones para el diagnóstico definitivo se precisan estudios genético-moleculares, además de los enzimáticos.

Cuando existan alteraciones de la marcha o signos de neuropatía (término general para las afecciones nerviosas) periférica, está indicada una biopsia de nervio, que suele permitir un diagnóstico más rápido.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras enfermedades desmielinizantes, o con enfermedades metabólico degenerativas como las enfermedades de Leigh, Leber y Zellweger, el síndrome de Sjögren-Larson, la esclerosis múltiple, la distrofia muscular congénita, la condrodisplasia punctata rizomiélica y las encefalitis adquiridas.

La enfermedad de Canavan aparece en la lactancia y se caracteriza por: detención del crecimiento, macrocefalia (cabeza anormalmente grande), espasticidad (contracciones involuntarias persistentes de un músculo), ceguera y muerte antes de los 5 años de edad.

Las primeras descripciones de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad se efectuaron en 1928 por Globus y Strauss. Canavan en 1931 describe con detalle un caso con macrocefalia y degeneración espongiosa cerebral, por lo que la enfermedad recibe su nombre; pero fue unos 20 años más tarde, en 1949, cuando Beltrand y Van Bogaert describen las características clínicas y anatomopatológicas (la anatomía patológica es el estudio de la estructura y morfología de los tejidos en relación con la enfermedad) de la enfermedad, así como su carácter familiar y su frecuencia en una etnia específica, los judíos Askenazis.

El desarrollo psicomotor es normal durante el primer mes de vida, comenzando las alteraciones entre el segundo y el cuarto mes y casi siempre antes de los seis meses. Los lactantes presentan imposibilidad para sujetar la cabeza, dificultad de succión, llanto frecuente, pérdida del movimiento y del contacto, crisis convulsivas y letargia (sueño patológico y profundo); la hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo) inicial va dando paso en el curso de la enfermedad a una hipertonía (tono anormalmente elevado del músculo) y los enfermos van progresivamente adoptando posiciones características de decorticación o descerebración (estado que se produce cuando se extirpa o deja de funcionar el cerebro) que se acentúan con los estímulos. Alrededor de los seis meses se puede ver macrocefalia (cabeza anormalmente grande) progresiva que es una característica constante hasta los tres años. Menos frecuentes son la disfagia (dificultad para tragar), nistagmus (espasmos de los músculos del ojo que produce movimientos oculares rápidos e involuntarios) y ceguera con atrofia (disminución de volumen y peso de un órgano) óptica.

En algunos casos el comienzo es más tardío con una supervivencia prolongada, pero habitualmente la muerte se produce durante los tres primeros años de la vida.

El análisis microscópico del tejido cerebral pone de manifiesto una serie de lesiones características: la vacuolización (vacuola es un espacio o cavidad lleno de liquido en el interior de una célula) espongiosa se observa en las capas más profundas de la sustancia gris y en la sustancia blanca subcortical, estando la sustancia blanca central intacta o muy levemente lesionada.

En cuanto a las células, el número de oligodendrocitos (un tipo de células neurológicas) puede ser normal o ligeramente aumentado; por el contrario, existe un gran aumento de astrocitos protoplásmicos (células neurológicas en forma de estrella), lo que condiciona una forma de edema (acumulación excesiva de líquido seroalbuminoso en el tejido celular) cerebral crónico.

Para el diagnóstico de la enfermedad, se cuenta con marcadores bioquímicos de interés: el aumento de excreción urinaria de ácido N-acetil-aspártico que puede alcanzar hasta 20 veces los valores normales y la disminución de la actividad enzimática (enzima es una sustancia protéica capaz de activar una reacción química del organismo) de la aspartoacilasa. La actividad de aspartoacilasa se detecta en fibroblastos (células procedentes de las células conjuntivas en vías de proliferación), con valores severamente reducidos respecto a controles normales.

El diagnóstico se basa en las características clínicas, la pertenencia a la etnia judía Askenazi y el aumento de ácido N-acetil-aspártico en orina, usando cromatografía (proceso usado para analizar o separar sustancias gaseosas o disueltas, en función de su absorvancia respecto a una sustancia determinada) gaseosa y espectrometría (procedimiento de medida de longitudes de onda de la luz y de otras ondas electromagnéticas) de masas.

Tanto el escáner como la resonancia magnética nuclear muestran anomalías difusas y simétricas de la sustancia blanca. La espectroscopia de RMN muestra un aumento de N-acetilaspartato con relación a la colina y creatinina.

El diagnóstico diferencial se hace con procesos similares, como son otras leucodistrofias: enfermedad de Krabbe y de Alexander; gangliosidosis y con otros procesos que cursan con macrocefalia como el síndrome de Sotos, de los que se distingue por la deficiencia de aspartoacilasa y la aciduria N-acetilaspártica.

El diagnóstico prenatal se efectúa mediante análisis de DNA, aunque también puede efectuarse mediante la determinación del N-acetil-aspártico en el líquido amniótico. Dicho marcador se eleva sólo discretamente y a partir del segundo trimestre, por lo que claramente se prefiere el análisis genético.

No se conoce ningún tratamiento curativo para esta enfermedad.

Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo. El gen de la aspartoacilasa se ha identificado en el cromosoma 17p13, habiéndose detectado varias mutaciones en familias judías Askenazis, pero también en familias europeas, sin ascendente judío.

Autores y fecha de última revisión: Drs. M. Izquierdo, A. Avellaneda; Febrero-2004
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Asociación Española contra la Leucodistrofia

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